WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

Pages:   || 2 |

Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей ариламидов n- алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты

-- [ Страница 1 ] --

На правах рукописи

КАЛИНИН ДМИТРИЙ ВАДИМОВИЧ

СИНТЕЗ, ИЗУЧЕНИЕ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ И БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ СОЛЕЙ АРИЛАМИДОВ

N-АЛКИЛПИРРОЛИДИН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ

14.04.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата фармацевтических наук

Пермь – 2013

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель: доктор фармацевтических наук, заслуженный работник высшей школы РФ, профессор ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства  здравоохранения Российской Федерации
Научный консультант: Сыропятов Борис Яковлевич доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Официальные оппоненты: Коркодинова Любовь Михайловна Глушков Владимир Александрович доктор фармацевтических наук, профессор, заведующая кафедрой фармацевтической химии очного факультета ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации доктор химических наук, доцент, ст.н.с., Институт технической химии УрО РАН

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский 

университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «11» июня 2013 г. в 12.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.068.01 при ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 614990, г. Пермь, ул. Полевая, 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздрава России по адресу: 614070, г. Пермь, ул. Крупской, 46.

Дата размещения объявления о защите диссертации на сайте Министерства образования и науки Российской Федерации http://www.mon.gov.ru «___» апреля 2013 г. и на сайте ГБОУ ВПО ПГФА Минздрава России http://pfa.ru «___» апреля 2013 г.

Автореферат разослан «___» ____________ 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат фармацевтических наук, ст. преп. Н.В. Слепова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Одной из важнейших задач современной фармацевтической химии является синтез фармакологически активных соединений и изучение зависимости между структурой, физико-химическими свойствами веществ и их биологической активностью. Установление этих закономерностей дает возможность целенаправленного синтеза и отбора наиболее перспективных фармакологически активных соединений.

Производные ариламидов азациклоалканкарбоновых кислот и пирролидин-2-карбоновой кислоты, в частности, являясь блокаторами потенциал-зависимых натриевых каналов, нашли широкое применение в медицинской практике в качестве местноанестезирующих средств (бупивакаин, ропивакаин, пиромекаин), в основном, при проводниковой, инфильтрационной и спинномозговой анестезии. Используемые отечественной практикой (офтальмология, стоматология, гинекология, урология) местные анестетики для поверхностной анестезии (лидокаин, дикаин, бупивакаин) обладают рядом недостатков, например, низкой активностью при поверхностной анестезии, высокой токсичностью, вызывают аллергические реакции. В настоящее время в России не производятся препараты с выраженной поверхностноанестезирующей активностью. Кроме того, даже при небольших хирургических операциях, удалении зубов, аппендэктомии, удалении миндалин наряду с обезболиванием нередко возникает необходимость остановки кровотечений.

Поэтому поиск новых соединений среди производных ариламидов азациклоалканкарбоновых кислот, проявляющих высокую местноанестезирующую и гемостатическую активности одновременно, а также низкую токсичность, является актуальным.

Из источников литературы также известно, что производные ариламидов азациклоалканкарбоновых кислот являются перспективным классом органических соединений для поиска веществ с разнообразной фармакологической активностью. Среди них обнаружены соединения с антиаритмическими, противовирусными и гипогликемическими свойствами.

Тем не менее, следует отметить, что ариламиды пирролидин-2-карбоновой кислоты исследованы недостаточно с точки зрения широкого биологического скрининга. Ввиду наличия у этого класса соединений активности в отношении потенциал-зависимых ионных каналов, перспективен поиск новых местноанестезирующих, антиаритмических, антигельминтных и инсектицидных средств среди этих производных.

Цель работы синтез солей ариламидов N-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты, установление их структуры, исследование биологической активности и выявление зависимости активности от структуры соединений.

Задачи исследования. Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

  1. осуществить синтез ариламидов N-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты с различными заместителями в бензольном кольце и при атоме азота;
  2. провести синтез солей ариламидов N-н-пропил- и N-н-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты с некоторыми кислотами;
  3. доказать структуру синтезированных соединений спектральными методами анализа;
  4. провести скрининг биологической активности синтезированных веществ;
  5. исследовать возможную зависимость структура-активность;
  6. на основе полученных данных о биологической активности синтезированных соединений провести отбор перспективных веществ для углубленных фармакологических исследований.

Научная новизна работы:

  1. синтезировано 64 соединения, в том числе 53 вещества, неописанные ранее в литературе;
  2. изучены физико-химические свойства, а также спектральные особенности структуры синтезированных соединений;
  3. исследованы местноанестезирующая, антиаритмическая, антигельминтная и инсектицидная активности, а также влияние соединений на гемостаз и определена острая токсичность большинства синтезированных веществ;
  4. выявлены некоторые закономерности связи активности соединений с их строением, а также установлена зависимость фармакологической активности соединений от некоторых физико-химических констант.

Практическая значимость. Осуществлен синтез 64 солей ариламидов N-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты. Среди полученных соединений проведен скрининг местноанестезирующей, антиаритмической, антигельминтной, инсектицидной активностей, влияния веществ на гемостаз. С целью дальнейшего возможного внедрения в медицинскую практику для углубленных фармакологических исследований предложены 2,6-диметиланилид N-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид в качестве средства для поверхностной, инфильтрационной и проводниковой анестезии, 2-этоксианилид N-н-пропилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид и 2-броманилид N-н-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид, обладающие антиаритмическими свойствами; 4-метиланилид N-н-пропилпирролидин-2-карбоновой кислоты борат в качестве антигельминтного средства и 2,4-диметиланилид N-н-пропилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид, проявляющий инсектицидную активность. Выявлены закономерности проявления биологической активности соединений в зависимости от их структуры, на основе которых предложены рекомендации по синтезу биологически активных веществ. Получен 1 патент Российской Федерации на изобретение.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации (№ государственной регистрации 01.9.50 007426).

Личное участие автора. Автор непосредственно участвовал в проведении научных экспериментов (проведение синтеза и изучение биологической активности новых соединений), обработке и интерпретации экспериментальных данных, апробации результатов исследования, подготовке публикаций и патентов на изобретение по выполненной работе.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозия. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 2 и 3 паспорта фармацевтическая химия, фармакогнозия.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конгрессах, конференциях различного уровня, в том числе итоговых научных конференциях профессорско-преподавательского состава Пермской государственной фармацевтической академии (Пермь, 2008-2012), конференции «Фармация и общественное здоровье» в честь 110-летия организации Екатеринбургского общества по торговле аптечными товарами «РОТАТ» (Екатеринбург, 2008), межвузовской конференции студентов и молодых ученых «Фармация в XXI веке: эстафета поколений», посвященной 90-летию СПХФА (Санкт-Петербург, 2009), 68-ой открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием, посвященной 75-летию ВолГМУ, «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Волгоград, 2010), всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы современной науки и образования» (Уфа, 2010), LXX всероссийской научно-практической конференции молодых ученых, аспирантов и студентов, посвященной 80-летию Пермской ГСХА «Молодежная наука 2010: технологии, инновации» (Пермь, 2010), научной конференции «Curtin Health Innovation Research Institute (CHIRI) conference» (Австралия, Перт, 2012), научной конференции «The second International Conference and Exhibition, PharmaTech 2012 on Pharmaceutical, Nutraceutical and Cosmeceutical Technology» (Малайзия, Куала-Лумпур, 2012).

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 4 статьи в журналах списка ВАК, 11 тезисов докладов на конференциях различного уровня, получен 1 патент Российской Федерации на изобретение.

Объем и структура диссертации. Содержание работы изложено на 178 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав, посвященных синтезу, установлению структуры соединений и исследованию их биологической активности, методических глав: экспериментальной химической части и методов исследования биологической активности, заключения, выводов, рекомендаций и списка литературы. Диссертация содержит 30 схем, 26 таблиц, 36 рисунков. Список литературы включает 132 работы, в том числе 51 на русском языке и 81 зарубежных авторов.

Основные положения, выносимые на защиту:

  1. Синтез, структуры и физико-химические свойства солей ариламидов N-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты.
  2. Исследования биологической активности солей ариламидов N-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты (местноанестезирующая, антиаритмическая, антигельминтная, инсектицидная и гемостатическая).
  3. Анализ корреляционной зависимости продолжительности местноанестезирующей активности и липофильных констант заместителей при пирролидиновом атоме азота у синтезированных соединений.
  4. Исследование влияния природы заместителей ароматического кольца синтезированных веществ на распределение электронной плотности в молекуле и их местноанестезирующую активность.
  5. Характеристика соединений с выраженной местноанестезирующей, антиаритмической, антигельминтной и инсектицидной активностью, перспективных для внедрения в медицинскую практику.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Глава 1. Фармакологическая активность соединений в ряду амидов аминокарбоновых и азациклоалканкарбоновых кислот, методы их получения (обзор литературы)

В главе представлен анализ данных литературы по биологической активности амидов аминокарбоновых и азациклоалканкарбоновых кислот. Обсуждаются способы синтеза производных амидов аминокарбоновых и азациклоалканкарбоновых кислот.

Глава 2. Синтез производных ариламидов

N-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты

С целью поиска новых фармакологически активных соединений, а также изучения зависимости биологической активности веществ от физико-химических свойств, был осуществлен синтез солей ариламидов N-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты с различными заместителями в ароматическом кольце и при гетероатоме азота.

Синтез гидрохлоридов ариламидов N-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты

Синтез ариламидов N-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты был осуществлен по известной методике с некоторыми изменениями по следующей схеме:

R = 2,4-(CH3)2 (Ia, IIc, IIIa, IVf, IVg, IVh, IVi, IVs), 2,6-(CH3)2 (IIb, IIIb, IVo, IVq, IVr), 2-CF3 (Ib, IIg), 2-F (Ic, IIe, IIIg, IVl), 2-Cl (IIf, IIIc), 2-Br (Id, IIh), 2-I (IIi), 2,4-(Br)2 (IIk), 2,4-(Cl)2 (IIl), 2,6-(Cl)2 (IVp), 2-CH3 (Ie, IIa, IIId, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe), 2,6-(CH3)2 (If), 2-С2H5 (Ig, IIj, IIIe, IVm, IVn), 2-OCH3 (Ih, IIIh), 2-OC2H5 (Ii, IId), 2,4,6-(CH3)3 (Ij, IIIf, IVj, IVk), 4-CF3 (Ik), H (Il);

R1 = CH3 (IVb, IVf, IVk, IVm, IVp, IVr), С2H5 (IVc, IVg, IVj), н-С3H7 (Ia-l), н-С4H9 (IIa-l), трет-C4H9 (IVs), н-С5H11 (IVd, IVh, IVl, IVn, IVq), н-С6H13 (IVe, IVi, IVo), (IIIa-h), Ph-CH2- (IVa)

Схема 1. Синтез гидрохлоридов ариламидов N-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты

5-Хлорпентановую кислоту (1) при действии брома в присутствии каталитических количеств треххлористого фосфора переводили в 2-бром-5-хлорпентановую кислоту (2), которую без выделения при действии хлористого тионила переводили в хлорангидрид (3). Ариламиды 2-бром-5-хлорпентановой кислоты (4) получали из 3 и ароматических аминов при их взаимодействии в растворе хлороформа при температуре 0-10°С. После перекристаллизации из гексана 4 кипятили в течение 25 ч с соответствующим алкиламином в растворе толуола в присутствии каталитических количеств йодистого калия и получали основания ариламидов N-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты (5). Производные N-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (IVb, IVf, IVk, IVm, IVp, IVr) и N-этилпирролидин-2-карбоновой кислоты (IVc, IVg, IVj) были получены путем пропускания через толуольный раствор 4 при постоянном перемешивании газообразных метиламина и этиламина, соответственно. Синтезированные основания 5 при действии хлористого водорода в эфире переводили в гидрохлориды (Ia-l, IIa-l, IIIa-h, IVa-s).

В ИК – спектрах гидрохлоридов ариламидов N-н-пропилпирролидин-2-карбоновой кислоты присутствуют полосы деформационных колебаний ароматических C-H в области 700-800 см-1, полосы валентных колебаний амидной карбонильной группы при 1690-1696 см-1, NH связи амидной группы при 3120-3150 см-1.

В масс-спектре 2-фторанилида N-н-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорида (IIe) присутствуют пики фрагментных ионов с m/z 138 [FС6Н4NHC=O]+, 126 [], 124 [], 110 [FС6Н3NH]+, 95 [PhF]+, 84 [], 82 [], 77 [Ph]+, 42 [CH3NCH]+, подтверждающие данную структуру.

В спектрах ЯМР 1Н гидрохлоридов ариламидов N-н-пентилпирролидин-2-карбоновой кислоты (соединения IVd, IVh, IVl, IVn, IVq) имеются: триплет трех протонов метильной группы пентильного радикала при гетероатоме азота в области 0,87-1,00 м.д., мультиплет четырех протонов двух метиленовых групп пентильного радикала при гетероатоме азота в области 1,15-1,45 м.д., мультиплет двух протонов метиленовой группы пентильного радикала при гетероатоме азота в области 1,50-1,80 м.д., мультиплет двух протонов метиленовой группы пирролидинового цикла при 1,88-2,20 м.д., мультиплет двух протонов метиленовой группы пирролидинового цикла при 2,58-2,78 м.д., мультиплет двух протонов метиленовой группы пентильного радикала при гетероатоме азота в области 3,00-3,35 м.д., мультиплет двух протонов метиленовой группы пирролидинового цикла в области 3,50-3,80 м.д., триплет одного протона метиновой группы пирролидинового цикла при 4,30-4,66 м.д., мультиплет трех (IVh, IVq) или четырех (IVd, IVl-n) протонов ароматического кольца в области 6,85-7,85 м.д., уширенный синглет протона –NH- группы в области 9,45-9,73 м.д., синглет протонированного пирролидинового атома азота при 10,44-10,97 м.д.

В спектрах ЯМР 1Н гидрохлоридов ариламидов N-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты (соединений IIIa-h) имеются: три мультиплета шести протонов метиленовых групп циклогексильного радикала при гетероатоме азота пирролидинового цикла в области 1,00-1,66 м.д., мультиплет двух протонов метиленовой группы пирролидинового цикла в области 1,77-2,10 м.д., мультиплет четырех протонов метиленовых групп циклогексильного радикала при гетероатоме азота пирролидинового цикла в области 1,95-2,20 м.д., мультиплет двух протонов метиленовой группы пирролидинового цикла при 2,45-2,63 м.д., мультиплет двух протонов метиленовой группы пирролидинового цикла в области 3,00-3,45 м.д., мультиплет метиновой группы циклогексильного радикала при гетероатоме азота пирролидинового цикла в области 3,40-3,79 м.д., триплет одного протона метиновой группы пирролидинового цикла в области 4,55-4,95 м.д., мультиплет двух (IIIf), трех (IIIa-b) или четырех (IIIc-e, IIIg-h) протонов ароматического кольца в области 6,85-7,80м.д., уширенный синглет протона –NH- группы в области 9,20-9,47 м.д., синглет протонированного пирролидинового атома азота при 10,88-11,02 м.д.

Синтез солей ариламидов N-н-пропил- и N-н-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты с различными кислотами

С целью изучения влияния аниона кислоты на проявление фармакологической активности в ряду ариламидов N-н-пропил- и N-н-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты были синтезированы их соли с бромистоводородной, йодистоводородной, хлорной, азотной и борной кислотами по схеме 2:

R = 2,4-(CH3)2 (Va-Vh), 2-OCH3 (Vi), 4-CH3 (Vj), 3-CH3 (Vk), 4-OC2H5 (Vl),

4-C2H5 (Vm); R1 = -С3H7 (Va-e, Vj), -С4H9 (Vf-i, Vk-m)

X = HBr (Vb, Vg), HI (Vc, Vh), HClO4 (Ve, Vi), HNO3 (Va, Vf), H3BO3 (Vj-m).

Схема 2. Синтез солей ариламидов N-н-пропил- и N-н-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты

Глава 3. Экспериментальная химическая часть

В главе описываются методики синтеза полученных соединений.

Глава 4. Методы исследования биологической активности

Острую токсичность синтезированных соединений определяли на белых нелинейных мышах обоего пола массой 20-25 г при внутривенном введении. Вещества вводили растворенными в изотоническом растворе хлорида натрия из расчета 0,1 мл на 10 г живого веса. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (LD50) при Р0,05.

Поверхностноанестезирующую активность соединений определяли на роговице глаза кролика по методу Ренье. Индекс Ренье - показатель глубины анестезии. Подопытных животных обоего пола массой 3,0-3,8 кг помещали в специальный ящик с отверстием, фиксирующим голову, затем в конъюнктивальный мешок вводили по 2 капли 1% раствора исследуемого вещества и определяли время начала анестезии по исчезновению роговичного рефлекса. В качестве эталонов сравнения использовали 1% водные растворы лидокаина, тримекаина, ропивакаина, пиромекаина и бупивакаина. Каждое вещество исследовали на 4-6 кроликах. Результаты экспериментов обрабатывали статистически с использованием критерия Стьюдента при р0,05.

Активность веществ при инфильтрационной анестезии оценивали в опытах на белых нелинейных крысах обоего пола. Местноанестезирующее действие соединений и эталонов сравнения (ропивакаин, бупивакаин) исследовали с помощью видоизмененного метода Blbring и Waida при электрическом раздражении кожи животного (электростимулятор «ЭСЛ-2»). По изменению величины порога в процентах к исходной величине оценивали глубину анестезии. По времени увеличения порога раздражения определяли продолжительность анестезии в минутах. Увеличение пороговых значений раздражения более, чем в 2 раза было принято за 100% глубину анестезии. Каждое соединение было исследовано на 6 крысах.

Антиаритмическую активность изучали на модели аритмии, вызванной внутривенным введением 2,8%-ного раствора хлорида кальция в дозе 280 мг/кг. Испытуемые вещества вводили за 2 мин до воспроизведения аритмии. Эффект оценивали по способности предупреждать смертельные нарушения сердечного ритма (ED50) при Р <0,05.

Влияние соединений на гемостаз. Исследование влияния соединений на свертывающую систему крови проводили in vitro с помощью коагулометра "Минилаб 701". В опытах использовали цитратную (3,8%) кровь (9:1) собаки. Влияние на свертываемость крови определяли по времени рекальцификации. Активность соединений изучали в одинаковой концентрации 1 мг/мл. В качестве эталона сравнения антикоагулянтной активности использовали раствор гепарина в концентрации 1 ЕД/мл крови; эталон сравнения гемостатической активности — этамзилат в концентрации 1 мг/мл.

Антигельминтная активность соединений была изучена на взрослых особях земляных червей (Lumbricus terresrtris) по причине их анатомического и физиологического сходства с кишечными паразитами по широко применяемой методике М.П. Николаева. Активность соединений и эталонов сравнения (пирантел, левамизол) в виде 0,5% водных растворов оценивали по времени, которое необходимо, чтобы вызвать гибель червей.

Инсектицидная активность соединений была изучена на личинках комаров Chironomidae по широко применяемой методике. Личинки комаров (мотыль) помещали в чашку Петри с 5 мл 0,1% водного раствора исследуемого соединения или эталона сравнения (имидаклоприд, малатион, пиримифос, диазинон) при комнатной температуре. В качестве контроля использовали эквиобъемное количество воды очищенной. Активность соединений оценивали по времени, которое необходимо, чтобы вызвать гибель личинок. Среднее время продолжительности жизни личинок в растворе каждого соединения сравнивали со временем продолжительности жизни в растворе эталонов сравнения.

Глава 5. Результаты исследования биологической активности

Результаты изучения острой токсичности соединений приведены в таблице 1.

Таблица1

Острая токсичность гидрохлоридов ариламидов N-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты

Соединение R R1 LD50, мг/кг, в/в Соединение R R1 LD50, мг/кг, в/в
Ia 2,4-(CH3)2 C3H7-н 35,5 (29,0-42,0) IId 2-OC2H5 C4H9-н 32,5 (28,0-38,0)
Ib 2-CF3 C3H7-н 81,5 (66,0-100,0) IIe 2-F C4H9-н 32,5 (28,0-38,0)
Ic 2-F C3H7-н 41,0 (35,0-47,0) IIf 2-Cl C4H9-н 44,7 (39,0-50,0)
Id 2-Br C3H7-н 34,6 (25,0-48,0) IIg 2-CF3 C4H9-н 35,5 (29,0-42,0)
Ie 2-CH3 C3H7-н 35,5 (31,0-40,0) IIh 2-Br C4H9-н 43,5 (32,0-60,0)
If 2,6-(CH3)2 C3H7-н 27,4 (20,0-38,0) Iii 2-I C4H9-н 41,0 (35,0-47,0)
Ig 2-С2H5 C3H7-н 70,8 (62,0-80,0) IIj 2-С2H5 C4H9-н 30,0 (24,0-38,0)
Ih 2-OCH3 C3H7-н 65,0 (53,0-80,0) IIk 2,4-(Br)2 C4H9-н 239,0(190-300)
Ii 2-OC2H5 C3H7-н 56,4 (49,0-64,0) IIl 2,4-(Cl)2 C4H9-н 32,5 (26,0-40,0)
Ij 2,4,6-(CH3)3 C3H7-н 16,3 (13,0-20,0) IIIa 2,4-(CH3)2 C6H11-ц 65,0 (43,8-88,6)
Ik 4-CF3 C3H7-н 51,5 (45,0-69,0) IIIb 2,6-(CH3)2 C6H11-ц 20,5 (14,6-28,7)
IIa 2-CH3 C4H9-н 16,3 (14,0-19,0) IIIc 2-Cl C6H11-ц 95,0(76,0-119,0)
IIb 2,6-(CH3)2 C4H9-н 9,2 (6,7-12,7) IIId 2-CH3 C6H11-ц 12,9 (10,0-16,0)
IIc 2,4-(CH3)2 C4H9-н 60,0 (48,0-74,0) IIIe 2-С2H5 C6H11-ц 30,0 (24,0-38,0)
IIIf 2,4,6-(CH3)3 C6H11-ц 15,0 (12,0-17,0) IVj 2,4,6-(CH3)3 С2H5 32,5 (28,0-38,0)
IIIg 2-F C6H11-ц 56,4 (49,0-64,0) IVk 2,4,6-(CH3)3 CH3 32,5 (26,0-40,0)
IVa 2-CH3 бензил 35,5 (31,0-40,0) IVl 2-F C5H11-н 28,2 (23,0-34,0)
IVb 2-CH3 CH3 32,5 (26,0-40,0) IVm 2-С2H5 CH3 70,8 (62,0-80,0)
IVc 2-CH3 С2H5 36,8 (26,0-50,0) IVn 2-С2H5 C5H11-н 47,7 (38,0-60,0)
IVd 2-CH3 C5H11-н 32,5 (28,0-38,0) IVo 2,6-(CH3)2 C6H13-н 23,9 (19,0-30,0)
IVe 2-CH3 C6H13-н 35,5 (29,0-40,0) IVp 2,6-(Cl)2 CH3 65,0 (56,0-75,0)
IVf 2,4-(CH3)2 CH3 65,0 (56,0-75,0) IVq 2,6-(CH3)2 C5H11-н 16,3 (13,0-20,0)
IVg 2,4-(CH3)2 С2H5 51,5 (42,0-63,0) IVr 2,6-(CH3)2 CH3 70,8 (59,0-84,0)
IVh 2,4-(CH3)2 C5H11-н 28,2 (24,0-32,0) IVs 2,4-(CH3)2 C4H9-т 28,2 (23,0-34,0)
IVi 2,4-(CH3)2 C6H13-н 20,5 (18,0-24,0) Пиромекаин 35,5 (29,0-40,0)
Лидокаин 39,3 (34,2-44,5) Этамзилат 1110*
Тримекаин 35,5 (29,0-42,0) Гепарин 1780*
Ропивакаин 14,1 (12,0-17,0) Пирантел 4470 (2983-5815)**
Бупивакаин 8,9 (7,5-10,6) Левамизол 282 (159-419)**
* - значение LD50 взято из литературы ** - LD50, определена при пероральном введении (для антигельминтных препаратов)

Как видно из таблицы 1, природа заместителя ароматического фрагмента и N-алкильного заместителя значительно сказывалась на токсичности ариламидов N-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты. Орто-метильные производные проявили сравнительно высокую токсичность. Удлинение цепи заместителя в ароматическом ядре во всех случаях приводило к снижению острой токсичности в 1,5-2 раза. Замещение орто-метильной группы на галогено- (F, Cl, Br, I), алкокси- или трифторметильную группу практически во всех случаях понижало токсичность соединений в несколько раз. При увеличении углеродной цепи заместителя при гетероатоме азота происходило последовательное возрастание острой токсичности соединений. Таким образом, полученные соединения относятся, в основном, к умеренно токсичным веществам.

Активность ариламидов N-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты при поверхностной анестезии

Результаты исследования активности веществ при поверхностной анестезии представлены в таблицах 2-3. В результате исследования местноанестезирующей активности 56 синтезированных соединений было обнаружено 44 вещества, вызывающих местную анестезию, среди которых оказалось 15 веществ с малой (<30 мин), 13 веществ со средней (>30 мин) и 16 веществ с высокой (>50 мин) продолжительностью анестезирующего действия (табл. 2-3).

Как видно из таблиц 2 и 3, поверхностноанестезирующая активность гидрохлоридов ариламидов N-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты зависит как от природы заместителя в ароматическом ядре, так и от характера N-алкильного заместителя пирролидинового цикла. Среди ариламидов N-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты наибольшую активность при поверхностной анестезии проявили орто-метильные, 2,4-, 2,6-диметильные и 2,4,6-триметильные производные. Замещение метильных групп в ароматическом ядре на алкокси-, галогено-, трифторметильную группы во всех случаях выражалось в снижении анестезирующего действия. Увеличение длины углеродной цепи алкильного заместителя в ряду N-метил->N-этил->N-н-пропил->N-н-бутил->N-циклогексил- закономерно соответствует росту глубины и продолжительности анестезирующего эффекта. Результаты исследования влияния аниона кислоты на проявление местноанестезирующей активности представлены в таблице 4.

Как видно из таблицы 4, наибольшую местноанестезирующую активность проявили соединения Ia, Vb и Vg – соли с галогеноводородными кислотами (HCl, HBr). Индекс Ренье составил 1289,0±10,9; 1180,0±68,7 и 1230,5±50,7, продолжительность анестезии - 66,7±9,9; 61,4±5,5 и 62,7±4,3 мин, соответственно, что превосходит активность лидокаина, тримекаина и сравнимо с действием ропивакаина.

Таблица 2 Активность гидрохлоридов ариламидов N-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты при поверхностной анестезии
Соеди нение R R1 Поверхностная анестезия Соединение R R1 Поверхностная анестезия
Индекс Ренье Продолжит-ть анестезии, мин
Индекс Ренье Продолжит-ть анестезии, мин
Ia 2,4-(CH3)2 C3H7-н 1289,0±10,9a,b,c,d,e 66,7±9,9a,b IIb 2,6-(CH3)2 C4H9-н 1258,0±34,8a,b,c,e 57,5±2,1a,b
Ic 2-F C3H7-н 623,0±63,1 28,7±6,1 IIc 2,4-(CH3)2 C4H9-н 1104,0±62,3a,b 59,0±7,8a,b
Id 2-Br C3H7-н н/а н/а IId 2-OC2H5 C4H9-н 257,5±85,9 10,6±2,9
Ie 2-CH3 C3H7-н 907,5±134,7b 44,2±6,3 IIe 2-F C4H9-н 444,8±114,9 26,5±5,2
If 2,6-(CH3)2 C3H7-н 536,0±65,2 28,7±1,4 IIf 2-Cl C4H9-н 215,0±56,4 13,0 ± 2,5
Ig 2-С2H5 C3H7-н 839,5±83,7b 43,5±6,4 IIg 2-CF3 C4H9-н 467±93,8 20,4±3,6
Ih 2-OCH3 C3H7-н н/а н/а IIh 2-Br C4H9-н н/а н/а
Ii 2-OC2H5 C3H7-н 390,0±45,6 16,2±2,7 IIi 2-I C4H9-н 429,0±97,3 20,3±1,1
Ij 2,4,6-(CH3)3 C3H7-н 944,7±122,4b 48,7±3,5b IIj 2-С2H5 C4H9-н 73,5±15,9 12,7±1,4
Ik 4-CF3 C3H7-н 190,0±27,3 16,3±1,3 IIk 2,4-(Br)2 C4H9-н н/а н/а
IIa 2-CH3 C4H9-н 1030,0±59,9a,b 49,4±4,5b IIl 2,4-(Cl)2 C4H9-н н/а н/а
Лидокаин 831,7 ± 55,6 37,8 ± 3,7 Бупивакаин 1218,0±29,3 94,0±3,5
Тримекаин 559,0 ± 26,1 31,6 ± 4,4 Пиромекаин 1099,8±62,8 72,8±7,5
Ропивакаин 1001,1±86,1 58,4±2,7
н/а – неактивное соединение a - p0,05 в сравнении с лидокаином; c - p0,05 в сравнении с ропивакаином; e - p0,05 в сравнении с пиромекаином b - p0,05 в сравнении с тримекаином; d - p0,05 в сравнении с бупивакаином
Таблица 3 Активность гидрохлоридов ариламидов N-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты при поверхностной анестезии
Соеди нение R R1 Поверхностная анестезия Соединение R R1 Поверхностная анестезия
Индекс Ренье Продолжит-ть анестезии, мин
Индекс Ренье Продолжит-ть анестезии, мин
IIIa 2,4-(CH3)2 C6H11-ц 1226,0±30,0a,b,c 73,2±3,7a,b,c IVe 2-CH3 C6H13-н 1225,0±75,0a,b 75,7±3,1a,b,c
IIIb 2,6-(CH3)2 C6H11-ц 1286,9±8,9a,b,c,d,e 119,3±9,9a,b,c,d,e IVf 2,4-(CH3)2 CH3 н/а н/а
IIIc 2-Cl C6H11-ц 734,8±76,5 41,3±2,4 IVg 2,4-(CH3)2 С2H5 143,0±35,1 10,7±1,6
IIId 2-CH3 C6H11-ц 1002,3±77,0b 46,5±2,7b IVh 2,4-(CH3)2 C5H11-н 851,0±64,2b 50,0±5,3b
IIIf 2,4,6-(CH3)3 C6H11-ц 1300,0±0,0a,b,c,d,e 124,5±11,2a,b,c,d,e IVi 2,4-(CH3)2 C6H13-н 1064,3±121,4b 58,3±1,4a,b
IIIg 2-F C6H11-ц 931,6±104,1b 48,6±6,9b IVj 2,4,6-(CH3)3 С2H5 643,5±33,7 47,5±2,9b
IIIh 2-OCH3 C6H11-ц 869,3±137,7b 45,3±7,7 IVk 2,4,6-(CH3)3 CH3 179,0±45,9 11,0±1,0
IVa 2-CH3 бензил н/а н/а IVm 2-С2H5 CH3 н/а н/а
IVb 2-CH3 CH3 н/а н/а IVn 2-С2H5 C5H11-н 127,3±23,0 11,3±1,7
IVc 2-CH3 С2H5 н/а н/а IVo 2,6-(CH3)2 C6H13-н 791,5±135,9 45,2±6,7
IVd 2-CH3 C5H11-н 1165,6±58,3a,b 59,8±2,8a,b IVp 2,6-(Cl)2 CH3 241,2±74,9 22,5±4,2
Лидокаин 831,7 ± 55,6 37,8 ± 3,7 IVs 2,4-(CH3)2 C4H9-трет 728,7±86,1 40,0±4,5
Тримекаин 559,0 ± 26,1 31,6 ± 4,4 Бупивакаин 1218,0±29,3 94,0±3,5
Ропивакаин 1001,1±86,1 58,4±2,7 Пиромекаин 1099,8±62,8 72,8±7,5
н/а – неактивное соединение a - p0,05 в сравнении с лидокаином; c - p0,05 в сравнении с ропивакаином; e - p0,05 в сравнении с пиромекаином b - p0,05в сравнении с тримекаином; d - p0,05 в сравнении с бупивакаином

Таблица 4

Активность солей ариламидов N-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты при поверхностной анестезии
Соеди нение R R1 X- Поверхностная анестезия
Индекс Ренье Продолжит-ть анестезии, мин
Ia 2,4-(CH3)2 C3H7 HCl 1289,0±10,9a,b,c,d,e 66,7±9,9a,b
Va 2,4-(CH3)2 C3H7 HNO3 1130,7±24,8a,b 54,25±1,4a,b
Vb 2,4-(CH3)2 C3H7 HBr 1180,0±68,7a,b 61,4±5,5a,b
Vc 2,4-(CH3)2 C3H7 HI 858,0± 9,4b 44,0±5,6
Ve 2,4-(CH3)2 C3H7 HClO4 н/а н/а
IIc 2,4-(CH3)2 C4H9 HCl 1104,0±62,3a,b 59,0±7,8a,b
Vf 2,4-(CH3)2 C4H9 HNO3 849,7±89,3b 45,3±4,2b
Vg 2,4-(CH3)2 C4H9 HBr 1230,5±50,7a,b,c 62,7±4,3a,b
Vh 2,4-(CH3)2 C4H9 HI 1004,0±113,9b 54,3±1,3a,b
Vi 2-OCH3 C4H9 HClO4 н/а н/а
Vk 3-CH3 C4H9 H3BO3 579±68,3 35,0±5,6
Vm 4-C2H5 C4H9 H3BO3 985±160,4b 55,0±4,4a,b
Лидокаин 831,7±55,6 37,8±3,7
Тримекаин 559,0±26,1 31,6±4,4
Ропивакаин 1001,1±86,1 58,4±2,7
Бупивакаин 1218,0±29,3 94,0±3,5
Пиромекаин 1099,8±62,8 72,8±7,5
н/а – неактивное соединение a - p0,05 в сравнении с лидокаином; c - p0,05 в сравнении с ропивакаином; b - p0,05 в сравнении с тримекаином; d - p0,05 в сравнении с бупивакаином e - p0,05 в сравнении с пиромекаином

Активность гидрохлоридов ариламидов N-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты при инфильтрационной анестезии

Соединения, проявившие выраженную активность при поверхностной анестезии (IIb, IIIa, IVe), были исследованы на наличие активности при инфильтрационной анестезии. Кроме того, для установления роли второй метильной группы в ароматической части молекулы местных анестетиков 2-метильное производное IIa было также исследовано при инфильтрационной анестезии, его активность сравнивали с 2,6-диметиланилидным аналогом IIb.

Соединение IIa также, как и эталоны сравнения ропивакаин и бупивакаин, вызывало 100% глубину анестезии после первых 1-2 мин применения (рис. 1). Тем не менее, время полной анестезии у соединения IIa было значительно короче (12,5±2,9 мин) в сравнении с ропивакаином и бупивакаином, у которых время 100% глубины анестезии составило 58,8±17,5 и 102,5±37,9 мин, соответственно. Глубина анестезии соединения IIa снижалась сравнительно резко и достигла пороговых исходных значений после 35,0±4,1 мин после его применения. Соединение IIb – 2,6-диметильный аналог соединения IIa проявляло лишь 90% глубину (в течение 20,0±13,5 мин) при инфильтрационной анестезии. Тем не менее, продолжительность анестезии соединения IIb составила 71,3±19,3 мин, что превосходит активность монометильного производного (IIa). Соединения IIIa и IVe, проявившие практически равную глубину и продолжительность действия при поверхностной анестезии (смотри табл. 3), продемонстрировали схожую активность и при инфильтрационной анестезии. Оба соединения вызывали длительную и глубокую анестезию, превосходя эффект ропивакаина (80,0±15,8 мин). Так, соединение IVe было активно в течение 115,0±12,2 мин, в то время как IIIa, вызывало незначительно более длительный анестезирующий эффект в течение 126,3±24,3 мин.

Антиаритмическая активность гидрохлоридов ариламидов N-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты

Всего исследованию на наличие антиаритмической активности было подвергнуто 40 гидрохлоридов ариламидов N-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты, из которых 26 проявили антиаритмическую активность. Среди активных веществ 16 соединений превосходили активность лидокаина по показателю эффективной дозы и 18 синтезированных ариламидов проявили большую широту терапевтического действия (антиаритмический индекс) в сравнении с лидокаином (табл. 5).

Ариламиды с метильными заместителями в ароматическом кольце проявили сравнительно низкую антиаритмическую активность. Введение объемных заместителей в орто-положение бензольного кольца приводило к увеличению эффективной дозы, понижению острой токсичности и возрастанию широты терапевтического действия соединений. Так, например, высокую активность проявило вещество IVn, содержащее в своей структуре орто-этильный заместитель в ароматической части молекулы и N-н-пентильный фрагмент в пирролидиновой части. Эффективная доза соединения IVn составила 3,5 мг/кг, антиаритмический индекс - 13,6, что превосходит активность лидокаина по эффективной дозе (7,7) и широте терапевтического действия (5,1). Замещение орто-метильной группы на галогено- (F, Cl, Br, I) или трифторметильную группу приводило к образованию активных соединений. Так, 2-броманилид N-н-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты (IIh) проявил высокую антиаритмическую активность (ED50=3,2 мг/кг, антиаритмический индекс – 13,6), при сравнительно низком уровнем токсичности (43,5 мг/кг), превосходя активность эталонов сравнения. Введение объемного орто-этокси заместителя в ароматическое кольцо приводило к низкотоксичному (LD50=56,4 мг/кг) производному Ii, эффективная доза которого составила 3,5 мг/кг, антиаритмический индекс – 16,1. Вещество Ii в 1,44; 1,59; 4 и 6,4 раза являлось менее токсичным в сравнении с лидокаином, тримекаином, ропивакаином и бупивакаином, соответственно. Синтезированное вещество Ii имеет эффективную дозу, предупреждающую хлоридкальциевую аритмию на уровне ропивакаина и бупивакаина, превосходя по этому показателю в 2,2 и 2,3 раза лидокаин и тримекаин, соответственно. Кроме того, ариламид Ii проявляет большую широту терапевтического действия (антиаритмический индекс) в 3,2; 3,7; 4,2 и 6,4 раза в сравнении с лидокаином, тримекаином, ропивакаином и бупивакаином, соответственно.

Рис. 1. Активность гидрохлоридов 2-метиланилида N-н-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты (IIa), 2,6-диметиланилида N-н-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты (IIb), 2-метиланилида N-н-гексилпирролидин-2-карбоновой кислоты (IVe) и 2,4-диметиланилида N-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты (IIIa) при инфильтрационной анестезии

Таблица 5

Антиаритмическая активность гидрохлоридов ариламидов N-алкилпирролидин-2-карбоновой кислоты
Соединение R R1 LD50, мг/кг, в/в ED50, мг/кг, в/в Антиаритмический индекс LD50/ED50
Ia 2,4-(CH3)2 C3H7-н 35,5 (29,0-42,0) 5,6 (4,7-6,7) 6,3
Ib 2-CF3 C3H7-н 81,5 (66,0-100,0) 8,6 (7,6-9,7) 6,6
Id 2-Br C3H7-н 34,6 (25,0-48,0) 4,6 (3,3-6,3) 7,5
If 2,6-(CH3)2 C3H7-н 27,4 (20,0-38,0) н/а* н/а*
Ig 2-С2H5 C3H7-н 70,8 (62,0-80,0) 11,6 (8,4-16,0) 6,1
Ih 2-OCH3 C3H7-н 65,0 (53,0-80,0) н/а* н/а*
Ii 2-OC2H5 C3H7-н 56,4 (49,0-64,0) 3,5 (2,9-4,2) 16,1
Ik 4-CF3 C3H7-н 51,5 (45,0-69,0) 6,5 (5,3-8,0) 7,9
IIa 2-CH3 C4H9-н 16,3 (14,0-19,0) 5,4 (4,0-7,5) 3,0
IIb 2,6-(CH3)2 C4H9-н 9,2 (6,7-12,7) н/а* н/а*
IIc 2,4-(CH3)2 C4H9-н 60,0 (48,0-74,0) н/а* н/а*
IIg 2-CF3 C4H9-н 35,5 (29,0-42,0) 5,8 (4,2-8,0) 6,1
IIh 2-Br C4H9-н 43,5 (32,0-60,0) 3,2 (2,8-3,8) 13,6
IIi 2-I C4H9-н 41,0 (35,0-47,0) 7,3 (5,3-10,0) 5,6
IIj 2-С2H5 C4H9-н 30,0 (24,0-38,0) 7,1 (5,9-8,4) 4,2
IIk 2,4-(Br)2 C4H9-н 239,0 (190,0-300,0) 69,0 (50,0-95,0) 3,5
IIl 2,4-(Cl)2 C4H9-н 32,5 (26,0-40,0) н/а* н/а*
IIIa 2,4-(CH3)2 C6H11-ц 65,0 (43,8-88,6) 8,9 (7,8-10,2) 7,3
IIIb 2,6-(CH3)2 C6H11-ц 20,5 (14,6-28,7) н/а* н/а*
IIIc 2-Cl C6H11-ц 95,0 (76,0-119,0) 13,7 (10,0-19,0) 7,9
IIId 2-CH3 C6H11-ц 12,9 (10,0-16,0) н/а* н/а*
IIIe 2-С2H5 C6H11-ц 30,0 (24-38) 9,2 (6,7-12,7) 3,3
IIIf 2,4,6-(CH3)3 C6H11-ц 15,0 (12,0-17,0) 2,9 (2,2-3,0) 5,2
IIIg 2-F C6H11-ц 56,4 (49,0-64,0) 8,6 (7,6-9,7) 6,6
IVa 2-CH3 бензил 35,5 (31,0-40,0) 10,9 (8,0-15,0) 3,3
IVb 2-CH3 CH3 32,5 (26,0-40,0) н/а* н/а*
IVc 2-CH3 С2H5 36,8 (26,0-50,0) н/а* н/а*
IVd 2-CH3 C5H11-н 32,5 (28,0-38,0) 5,5 (4,0-7,5) 5,9
IVe 2-CH3 C6H13-н 35,5 (29,0-40,0) 5,6 (4,9-6,4) 6,3
IVf 2,4-(CH3)2 CH3 65,0 (56,0-75,0) н/а* н/а*
IVg 2,4-(CH3)2 С2H5 51,5 (42,0-63,0) н/а* н/а*
IVh 2,4-(CH3)2 C5H11-н 28,2 (24,0-32,0) 4,1 (3,5-4,7) 6,9
IVl 2-F C5H11-н 28,2 (23,0-34,0) н/а* н/а*
IVm 2-С2H5 CH3 70,8 (62,0-80,0) 23,1 (17,0-32,0) 3,1
IVn 2-С2H5 C5H11-н 47,7 (38,0-60,0) 3,5 (2,9-4,2) 13,6
IVo 2,6-(CH3)2 C6H13-н 23,9 (19,0-30,0) н/а* н/а*
IVq 2,6-(CH3)2 C5H11-н 16,3 (13,0-20,0) 5,8 (4,2-8,0) 2,8
IVr 2,6-(CH3)2 CH3 70,8 (59,0-84,0) 23,1 (17,0-32,0) 3,1
IVs 2,4-(CH3)2 C4H9-т 28,2 (23,0-34,0) 4,6 (3,3-6,3) 6,1
Лидокаин 39,3 (34,2-44,5) 7,7 (5,9-9,4) 5,1
Тримекаин 35,5 (29,0-42,0) 8,1 (7,1-8,4) 4,4
Ропивакаин 14,1 (12,0-17,0) 3,7 (2,6-5,0) 3,8
Бупивакаин 8,9 (7,5-10,6) 3,5 (3,1-4,0) 2,5
* - неактивен в дозе от LD50


Pages:   || 2 |
 
Похожие работы:

«НГУЕН ТХИ НЬЫ КУИНЬ ИЗУЧЕНИЕ МИНЕРАЛЬНОГО СОСТАВА ЛЕКАРСТВЕННОГО РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ, СОДЕРЖАЩЕГО ЭФИРНЫЕ МАСЛА 14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук Москва - 2013 Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России Научный руководитель : доктор фармацевтических наук, доцент Гравель Ирина Валерьевна Официальные...»

«ЛИТВИНЕНКО МАРИЯ МАКСИМОВНА ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЛЕКАРСТВЕННОГО ОБЕСПЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ Специальность 14.04.03 – организация фармацевтического дела Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук Москва – 2013 Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации. Научный руководитель: доктор фармацевтических наук,...»

«Бобылева Александра Александровна СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ 1-(3-АЛКОКСИПРОПИЛ)-4-АЦИЛ(2-ТИЕНОИЛ)-5-АРИЛ(3-ПИРИДИЛ)-3-ГИДРОКСИ-3-ПИРРОЛИН-2-ОНОВ Специальность 14.04.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук Пермь 2012 Диссертационная работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Пермская государственная...»

«БАЛАХОНОВА Елена Геннадьевна МЕТОДИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ОПТИМИЗАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННОГО ОБЕСПЕЧЕНИЯ ЖИТЕЛЕЙ СЕЛЬСКИХ НАСЕЛЕННЫХ ПУНКТОВ 14.04.03 – организация фармацевтического дела Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук Пермь – 2012 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Пермская государственная фармацевтическая академия Министерства здравоохранения и социального...»

«джупарова ирина алексеевна Теоретические и методические основы построения фармакогеографической модели модернизации системы управления лекарственным обеспечением больных социально значимыми заболеваниями на региональном уровне 14.04.03 – Организация фармацевтического дела автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук Москва – 2013 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования...»

«Раева Анастасия Анатольевна ИЗУЧЕНИЕ МЕТАБОЛОМА ЛИСТЬЕВ БЕРЕЗЫ С ЦЕЛЬЮ СОЗДАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА 14.04.01 – Технология получения лекарств Автореферат Диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук Москва 2010 Диссертационная работа выполнена во Всероссийском научно-исследовательском институте лекарственных и ароматических растений (ВИЛАР) РАСХН. Научный руководитель: Доктор фармацевтических наук, профессор Демина Наталья Борисовна Официальные...»

«Тихонова Наталья Викторовна РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ТВЕРДЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ДИЛЕПТА 14.04.01 – технология получения лекарств АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук Москва – 2013 Диссертационная работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении Научно-исследовательском институте фармакологии имени В.В. Закусова Российской академии медицинских наук (ФГБУ НИИ фармакологии имени В.В. Закусова РАМН) Научный...»

«МЕТЕЛКИН ИВАН АНДРЕЕВИЧ РАЗРАБОТКА МЕТОДИЧЕСКИХ ПОДХОДОВ К КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКОЙ ОЦЕНКЕ МЕДИЦИНСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПИТАНИЯ Специальность 14.04.03 – организация фармацевтического дела Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук Москва – 2013 Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации. Научный руководитель: доктор...»

«КАЛИНИНА СВЕТЛАНА АЛЕКСАНДРОВНА ФИТОХИМИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ ЭКСТРАКТОВ КОРОВЯКА ЧЕРНОГО И ВОЗМОЖНОСТИ ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ В МЕДИЦИНЕ 14.04.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук Пермь – 2013 Диссертационная работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Пермская государственная фармацевтическая академия Министерства здравоохранения...»

«Буланкин Денис Георгиевич ИССЛЕДОВАНИЕ ПО СТАНДАРТИЗАЦИИ И РАЗРАБОТКЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА ОСНОВЕ ЛИСТЬЕВ ГИНКГО ДВУЛОПАСТНОГО ( GINKGO BILOBA L.) 14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук Самара – 2011 Диссертационная работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Самарский государственный медицинский университет Министерства...»

«Нестерова Дилфия Фатыховна НАУЧНО-МЕТОДИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ОПТИМИЗАЦИИ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ АПТЕКИ МЕДИЦИНСКОЙ ОРГАНИЗАЦИИ (НА УРОВНЕ СТАЦИОНАРНОЙ ПОМОЩИ) специальность 14.04.03 – организация фармацевтического дела АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук Москва - 2013 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Башкирский государственный медицинский университет Министерства...»

«Елькина Ольга Викторовна ФАРМАКОГНОСТИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ ЛЬНЯНКИ ОБЫКНОВЕННОЙ, ПРОИЗРАСТАЮЩЕЙ В ПЕРМСКОМ КРАЕ Специальность 14.04.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук Пермь – 2012 Диссертационная работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Пермская государственная фармацевтическая академия Министерства здравоохранения и...»

«ДУДАРЕНКОВА Марина Рудольфовна РАЗРАБОТКА ОРГАНИЗАЦИОННО-ЭКОНОМИЧЕСКИХ ПОДХОДОВ К АПТЕЧНОМУ ИЗГОТОВЛЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ НА ТЕРРИТОРИАЛЬНОМ УРОВНЕ (НА ПРИМЕРЕ ОРЕНБУРГСКОЙ ОБЛАСТИ) 14.04.03 организация фармацевтического дела Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук Научный руководитель: кандидат фармацевтических наук, доцент ГЛАДУНОВА Елена Павловна Пермь - 2011 Работа выполнена в ГБОУ ВПО Самарский государственный...»








 
2014 www.avtoreferat.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты диссертаций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.