WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

Исследование аэродинамических характеристик лекарственных препаратов для ингаляций

На правах рукописи

ПРОКОПОВ ИЛЬЯ АЛЕКСЕЕВИЧ

ИССЛЕДОВАНИЕ АЭРОДИНАМИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ИНГАЛЯЦИЙ

14.04.02 – Фармацевтическая химия, фармакогнозия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата фармацевтических наук

Москва, 2011

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор фармацевтических наук, профессор Багирова Валерия Леонидовна

Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических наук, профессор Берлянд Александр Семенович

доктор фармацевтических наук, профессор Пятин Борис Михайлович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Пятигорская государственная фармацевтическая академия»

Защита диссертации состоится 19 сентября 2011 г. в 14 часов на заседании Диссертационного совета Д.208.040.09 при ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова по адресу: 121019, Москва, Никитский бульвар, 13.

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Москва, Нахимовский проспект, 49).

Автореферат разослан «____» ___________ 2011 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета,

доктор фармацевтических наук,

профессор Наталья Петровна Садчикова

Актуальность темы

Заболеваемость бронхиальной астмой составляет от 2 до 15 % от общей численности мирового населения. В РФ распространённость данной нозологии среди взрослого населения составляет около 7 %, в детской популяции этот показатель достигает 10 %. Смертность от бронхиальной астмы в России превосходит среднемировое значение более чем в 3 раза. Ингаляционный путь введения является предпочтительным для препаратов, применяющихся для терапии бронхиальной астмы. Данный путь введения позволяет препаратам быстрее оказывать лечебное действие, снижать дозу препаратов и добиваться более благоприятного соотношения эффективности и безопасности по сравнению с системной терапией.

В России в настоящее время зарегистрировано 102 препарата для ингаляций, из них всего 26 выпускаются отечественными производителями. Несмотря на относительно невысокий процент (менее 1 % от общего числа зарегистрированных лекарственных средств) от номенклатуры других лекарственных средств (ЛС), социальная значимость ингаляционных препаратов чрезвычайно высока. Данные ЛС крайне востребованы – так, в список ЖНВЛС входят более 75 % из всех ингаляционных препаратов, обращающихся в настоящий момент на рынке. Потребность только в аэрозоле сальбутамола в РФ составляет более 12 млн. упаковок в год. Для подобного широкомасштабного производства ЛС, предназначенных для длительного, часто пожизненного применения, особенно актуален выпуск стабильно качественных, эффективных и безопасных препаратов. Кроме того, расширение спектра выпускаемых препаратов, появление новых производств, замена хладонов 11 и 12 на озоннеразрушающие пропелленты в существующих аэрозолях, диктуют необходимость выработки единого методического подхода к стандартизации ингаляционных ЛС.

Первостепенной характеристикой препаратов для ингаляций, отражающей их биофармацевтические свойства и позволяющей судить об их фармакологической эффективности, является респирабельная фракция (RF), т.е. количество лекарственного вещества, предположительно проникающего в легкие во время ингаляции. Для определения RF используют аэродинамическое фракционирование с помощью импакторов или импинджеров, с последующим прямым определением содержания действующего вещества в полученных фракциях, независимо от наличия вспомогательных веществ.

До настоящего момента аэродинамические характеристики отечественных препаратов для ингаляций не изучались; соответственно, не проводилось экспериментального сравнительного анализа аэродинамических свойств ЛС зарубежного и отечественного производства, и не исследовалось влияния сторонних факторов на эффективность препаратов in vitro. Связано это с тем, что действующая в РФ нормативно-правовая база не предусматривает оценки аэродинамических свойств ингаляционных ЛС ни на этапе разработки, ни при рутинном контроле качества. Кроме того, нормативные требования к ингаляционным препаратам, изложенные в общей статье Государственной фармакопеи (ГФ) XI издания «Аэрозоли» и в ОСТ 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств», в настоящее время устарели, поскольку не охватывают весь спектр выпускаемых лекарственных форм (ЛФ) и предлагают, преимущественно, косвенные методы стандартизации и оценки качества обозначенной группы препаратов. Фактически можно констатировать несопоставимость национальных стандартов, регламентирующих качество ЛФ для ингаляций, с положениями общих статей ведущих зарубежных фармакопей. Очевидна необходимость пересмотра существующей нормативной базы с целью повышения уровня требований, предъявляемых к качеству ЛФ для ингаляций.

Все вышеизложенное определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования

Информационно-аналитическое и экспериментальное обоснование методических подходов к стандартизации лекарственных препаратов для ингаляций. Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

Задачи исследования

  1. Изучить рынок лекарственных препаратов для ингаляций в РФ и определить перечень ЛС для дальнейших исследований.
  2. Осуществить информационно-аналитическое исследование нормативно-правовой базы, регламентирующей качество ЛС для ингаляций в России и за рубежом, провести сравнительный анализ требований, предъявляемых к качеству ингаляционных препаратов, находящихся в обращении на территории РФ.
  3. Разработать и валидировать унифицированные методики оценки RF аэрозолей для ингаляций дозированных, содержащих беклометазона дипропионат (БДП) и сальбутамол, а также порошков для ингаляций дозированных, содержащих будесонид и формотерола фумарат (ФФ).
  4. В ходе экспериментальных исследований, с помощью каскадного импактора Андерсена, получить профили аэродинамического распределения мелкодисперсных частиц и рассчитать значения RF испытуемых образцов. Экспериментально изучить влияние различных факторов на аэродинамические характеристики ЛС для ингаляций.
  5. Разработать проекты общих фармакопейных статей (ОФС) «Лекарственные формы для ингаляций» и «Аэродинамическое распределение мелкодисперсных частиц» для включения в ГФ XII издания.

Научная новизна

Впервые проведено сравнительное экспериментальное изучение аэродинамических характеристик препаратов для ингаляций отечественного и зарубежного производства (аэрозоли для ингаляций дозированные, порошки для ингаляций дозированные).

Экспериментально проведен анализ влияния различных факторов на профили аэродинамического распределения мелкодисперсных частиц в отечественных ингаляционных ЛС.

Разработаны и валидированы методики определения RF аэрозолей для ингаляций дозированных, содержащих в качестве действующего вещества БДП и сальбутамол, а также порошков для ингаляций дозированных, содержащих в качестве действующего вещества будесонид и ФФ.

Впервые разработаны проекты ОФС «Лекарственные формы для ингаляций» и «Аэродинамическое распределение мелкодисперсных частиц» для включения в ГФ XII.

Практическая значимость и внедрение в практику

  1. Подготовленные проекты ОФС представлены для включения в ГФ XII
    (3 часть) в качестве национального стандарта качества.
  2. Разработанная методика определения RF в аэрозолях, содержащих сальбутамол, апробирована на производстве ОАО «Мосхимфармпрепараты им. Н.А. Семашко» и включена в проект фармакопейной статьи предприятия (ФСП) на препарат «Сальбутамол, аэрозоль для ингаляций дозированный 100 мкг/доза».
  3. Разработанная методика определения RF в порошках, содержащих будесонид, используется при внутрипроизводственном контроле качества препарата «Бенакорт, порошок для ингаляций дозированный 200 мкг/доза» (ЗАО «Пульмомед»); в дальнейшем предполагается включение раздела «Респирабельная фракция» в ФСП для рутинного контроля.
  4. Полученные данные для препарата «Беклоспир, аэрозоль для ингаляций дозированный 50, 100 и 250 мкг/доза» производства ОАО «Фармацевтическая фабрика Санкт-Петербурга» вошли в отчет по доклиническим исследованиям препарата; разработанная методика определения RF для аэрозолей, содержащих БДП, будет включена в раздел «Респирабельная фракция» ФСП для рутинного контроля.

Положения, выносимые на защиту

  1. Разработанные методики оценки аэродинамических показателей аэрозолей для ингаляций дозированных, содержащих в качестве действующих веществ БДП и сальбутамол, и порошков для ингаляций дозированных, содержащих будесонид и ФФ.
  2. Результаты сравнительного изучения профилей аэродинамического распределения мелкодисперсных частиц и RF наиболее широко используемых препаратов для ингаляций зарубежного и отечественного производства.
  3. Результаты изучения влияния насадок (спейсеров), дозировки и размера капсул на аэродинамические характеристики ингаляционных ЛС.
  4. Подготовленные проекты ОФС «Лекарственные формы для ингаляций» и «Аэродинамическое распределение мелкодисперсных частиц».

Апробация работы

Апробация работы состоялась на расширенном заседании Секции № 2 ученого совета ФГБУ «НЦЭСМП» Минздравсоцразвития 24 июня 2010 г. Результаты исследований были доложены на XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010).

Личный вклад автора

Автору принадлежит основная роль в выборе направления исследования, анализе и обобщении полученных результатов. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведено моделирование процессов, мониторинг основных параметров, аналитическая и статистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их экспериментально-теоретической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозия. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 2 и 3 паспорта фармацевтической химии, фармакогнозии.

Публикации по работе

По результатам проведенных исследований опубликовано 7 работ, из них 3 – в рекомендованных ВАК изданиях.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, трех глав экспериментальных исследований, главы, посвященной разработке нормативной документации, общих выводов, списка использованной литературы и приложений. Содержит 149 страниц машинописного текста, 41 таблицу и 34 рисунка. Библиографический указатель включает 105 источников литературы, из которых 28 на русском и 77 – на иностранных языках. Приложение содержит список работ, опубликованных по теме диссертации, проекты разработанных ОФС, протоколы экспериментальных исследований, копии писем производителей о внедрении результатов работы в практическую деятельность.

Материалы и методы

Объектами исследования выбраны наиболее широко используемые препараты для ингаляций, зарегистрированные или находящиеся в процессе регистрации на территории РФ. Также при выборе объектов ориентировались на перечень коммерчески доступных в России ЛС.

Аэрозоли для ингаляций дозированные:

МНН – БЕКЛОМЕТАЗОН:

  1. Бекотид, 250 мкг/доза (Glaxo Wellcome Production, Франция)
  2. Беклазон Эко и Беклазон Эко Легкое дыхание, 250 мкг/доза (Norton (Waterford), Ирландия)
  3. Кленил, 250 мкг/доза (Chiesi, Италия)
  4. Беклоспир, 50, 100 и 250 мкг/доза (ОАО «Фармацевтическая фабрика Санкт-Петербурга», Россия)

МНН – САЛЬБУТАМОЛ:

  1. Вентолин, 100 мкг/доза (GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A., Великобритания)
  2. Саламол Эко и Саламол Эко Легкое дыхание, 100 мкг/доза (Norton (Waterford), Ирландия)
  3. Сальбутамол, 100 мкг/доза (ЗАО «Алтайвитамины», Россия)
  4. Сальбутамол, 100 мкг/доза (ОАО «Мосхимфармпрепараты
    им. Н.А. Семашко», Россия)

Порошки для ингаляций дозированные:

МНН – БУДЕСОНИД:

  1. Пульмикорт Турбухалер, 200 мкг/доза (AstraZeneca AB, Швеция)
  2. Бенакорт, 200 мкг/доза (ЗАО «Пульмомед», Россия)
  3. Будесонид, 200 мкг/доза (в капсулах) (ОАО «Фармацевтическая фабрика Санкт-Петербурга», Россия) (препарат находится в процессе разработки)

МНН – ФОРМОТЕРОЛ:

  1. Оксис Турбухалер, 9 мкг/доза (AstraZeneca AB, Швеция)
  2. Форадил, 12 мкг (капсулы) (Novartis Pharma AG, Швейцария)

МНН – БУДЕСОНИД + ФОРМОТЕРОЛ:

  1. Симбикорт Турбухалер, 80 мкг + 4,5 мкг/доза (AstraZeneca AB, Швеция)

Таблица 1

Уровни импактора, оцениваемые при определении RF препаратов, содержащих различные действующие вещества

Уровень импактора Аэродинамический диаметр (Dae), мкм БДП Сальбу-тамол Буде-сонид ФФ
M* 10
0 9
1 5,8
2 4,7
3 3,3
4 2,1
5 1,1
6 0,65
7 0,43
Фильтр 0,2

* мундштук, адаптер, входной порт, входной конус

Для оценки RF определяли количество действующих веществ, в процентах от заявленного количества, осевших на различных уровнях импактора (выбор уровней обусловлен различными мишенями бета-2-адреномиметиков и глюкокортикостероидов в легких), в соответствии с табл. 1.

Количественное определение веществ проводили методом ВЭЖХ, для каждого действующего вещества была разработана и валидирована методика.

Описание и валидация методики определения RF аэрозолей для ингаляций дозированных, содержащих БДП (метод ВЭЖХ)

Оборудование:

  1. Каскадный импактор Андерсена (Copley Scientific Limited, Великобритания).
  2. Высокоёмкостной насос (вакуумный) Model HCP 5 (Copley Scientific Limited, Великобритания).
  3. Регулятор потока Model TPK 2000 (Copley Scientific Limited, Великобритания).
  4. Измеритель потока Model DFM 2000, (Copley Scientific Limited, Великобритания).
  5. ВЭЖХ-хроматограф Agilent 1200 (США), состоящий из 4-х компонентного насоса, УФ-детектора, термостата колонок, автоматического пробоотборника, дегазатора.
  6. Колонка для ВЭЖХ: Диасфер-110-С8, 5 мкм, длина 100 мм, внутренний диаметр 4,0 мм.
  7. Аналитические весы ViBRA XFR-205DRE (Швейцария), специальный класс точности, НПВ 92 г, НмПВ 0,001 г, дискретность 0,00001 г.
  8. Ванна ультразвуковая Bandelin Sonorex Super (Германия).
  9. Программное обеспечение INTERLAB Chemstation RUS (Ver. A.10.02, v.4.45).
  10. Программное обеспечение для систем химического анализа Agilent Technologies.

Реактивы и стандартные образцы:

  1. Стандартный образец (СО) БДП ВР CRS (99,8 %).
  2. Ацетонитрил для ВЭЖХ.
  3. Метанол для ВЭЖХ.
  4. Вода очищенная.

Условия отбора проб:

  • Скорость потока воздуха: 28,3 ± 1,5 л/мин
  • Количество отбираемых доз: 10
  • Продолжительность ввода дозы: 13 с (3 с выдержка + 5 с распыление + 5 с выдержка)
  • Растворитель: смесь метанол - вода 80 : 20 (о/о)

Испытуемые растворы

На нижнюю ступень каскадного импактора Андерсена помещали бумажный фильтр, собирали импактор. Нажатием на прибор сверху, при включенном насосе, проверяли систему на герметичность. Адаптер закрепляли на входном порте таким образом, чтобы конец мундштука ингалятора находился на одном уровне с горизонтальной осью входного порта, а сам ингалятор был ориентирован вертикально. Насос соединяли с выходным отверстием каскадного импактора Андерсена и устанавливали скорость потока воздуха на входе 28,3 ± 1,5 л/мин. Насос отключали.

Примечание. Чертеж и детальное описание каскадного импактора Андерсена приведены в диссертационной работе (Приложение 3).

Встряхивали ингалятор в течение 5 с и высвобождали одну дозу в воздух. Включали насос, вставляли мундштук в адаптер, выдерживали 3 с и производили выпуск дозы в каскадный импактор Андерсена. Отсоединяли ингалятор от адаптера, встряхивали и вновь производили выпуск дозы в импактор аналогичным образом. Повторяли процедуру еще 8 раз. Через 5 с после последнего высвобождения отключали насос. Разбирали прибор. Отсоединяли входной порт, адаптер и мундштук, промывали их растворителем. Извлекали фильтр и улавливающие пластины, помещали их в чашки Петри, прибавляли растворитель (растворитель должен полностью покрывать пластины), обрабатывали 3 мин ультразвуком, извлекали пластины, промывали их достаточными порциями растворителя (общий объем растворителя не должен превышать 40 мл), количественно переносили смывы в отдельные мерные колбы вместимостью 50 мл (для мундштука, адаптера, входного порта и входного конуса использовали мерную колбу вместимостью 200 мл, для фильтра использовали мерную колбу вместимостью 25 мл), доводили объемы растворов растворителем до метки, перемешивали, фильтровали через мембранный фильтр с диаметром пор 0,45 мкм.

Стандартный раствор

Точную навеску (около 25 мг) СО БДП помещали в мерную колбу вместимостью 50 мл, растворяли в растворителе, доводили объем раствора растворителем до метки, перемешивали. 5,0 мл полученного раствора помещали в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводили объем раствора растворителем до метки, перемешивали, фильтровали через мембранный фильтр с диаметром пор 0,45 мкм.

Условия хроматографирования:

  • Колонка: Диасфер-110-С8, 5 мкм, 4,0 х 100 мм
  • Подвижная фаза: смесь ацетонитрил - вода 60 : 40 (о/о)
  • Скорость потока подвижной фазы: 1,0 мл/мин
  • Детектирование: УФ, 238 нм
  • Температура колонки: 30 °С
  • Объем ввода: 100 мкл
  • Время регистрации хроматограммы: 12 мин

Ход анализа, проверка пригодности хроматографической системы

Уравновешивали систему подвижной фазой ВЭЖХ до получения стабильной базовой линии. Регистрировали не менее 5 последовательных хроматограмм стандартного раствора. Время удерживания пика БДП около 4,5 мин. Должны выполняться следующие условия: относительное стандартное отклонение площади пика БДП не более 2,0 %; фактор асимметрии пика БДП не менее 0,8 и не более 1,5; эффективность колонки, рассчитанная по пику БДП, не менее 2000 теоретических тарелок.

После проверки пригодности хроматографической системы регистрировали хроматограммы испытуемых растворов.

Характерные приборные хроматограммы стандартного и испытуемого растворов представлены на рис. 1, 2.

Рисунок 1. Типичная хроматограмма стандартного раствора

Рисунок 2. Типичная хроматограмма испытуемого раствора

Расчеты

Содержание БДП в пересчете на 1 дозу на каждом уровне каскадного импактора Андерсена (Хi), в процентах от заявленной дозировки, рассчитывали по формуле:

где: Asm – площадь пика БДП на хроматограмме испытуемого раствора;

Ast – площадь пика БДП на хроматограмме стандартного раствора;

mst – навеска стандартного образца БДП, мг;

P – чистота стандартного образца БДП, %;

V – объем мерной колбы, использованной при приготовлении испытуемого раствора, мл;

LC – заявленное количество БДП в дозе, мг.

Респирабельную фракцию (RF), в процентах, рассчитывали по формуле:

Валидацию методики проводили по характеристикам правильности, линейности, сходимости (повторяемости) и диапазона применения, которые исследовали на 9 модельных растворах с концентрациями БДП в пределах от 0,1 до 100 мкг/мл. Данные по результатам валидации методики представлены в табл. 2, 3 и на рис. 3.

Таблица 2

Оценка правильности методики

Модельный раствор Количество БДП, мг Открываемость, % (R ± хср)
концентрация, мкг/мл Взято Найдено
1 100,1 25,03 25,05 100,07 ± 0,01
2 51,5 25,73 25,74 100,03 ± 0,01
3 20,0 20,02 20,01 99,93 ± 0,01
4 5,1 20,29 20,33 100,20 ± 0,01
5 2,0 24,79 24,88 100,38 ± 0,01
6 1,0 25,12 25,17 100,19 ± 0,01
7 0,5 10,07 10,24 101,69 ± 0,07
8 0,2 9,82 9,91 100,95 ± 0,04
9 0,1 10,59 10,78 101,76 ± 0,08

Таблица 3

Оценка сходимости (повторяемости) методики

Площадь пика Найдено БДП, мг Метрологические данные
Модельный раствор 1 17953 17958 17955 17953 17957 25,04 25,05 25,05 25,04 25,05 хср = 25,05 S2 = 0,00005 S = 0,0071 Sхср = 0,0032 х = 0,018 хср = 0,008 = ± 0,07 % ср = ± 0,03 %
Модельный раствор 9 19 19 20 19 20 10,59 10,59 11,15 10,59 11,15 хср = 10,81 S2 = 0,09 S = 0,31 Sхср = 0,13 х = 0,79 хср = 0,35 = ± 7,29 % ср = ± 3,26 %

Рисунок 3. Зависимость площади пика БДП от его концентрации

Разработанная методика ВЭЖХ может быть использована для количественного определения БДП, т.к. позволяет получать достоверные результаты во всех необходимых при исследованиях диапазонах концентраций.

Таблица 4

Условия хроматографирования, использованные при определении RF препаратов для ингаляций, содержащих сальбутамол, будесонид и ФФ

Сальбутамол Будесонид Формотерола фумарат
Колонка Spherisorb ODS 2, 250 х 4,0 мм, 5 мкм LiChrospher 100 RP-18, 150 х 4,0 мм LiChrospher 100 RP-18, 150 х 4,0 мм
Подвижная фаза ацетонитрил 200 мл, фосфорная кислота 85 % 2 мл, диэтиламин 1 мл, вода до 2 л буферный раствор (рН 3,2) : ацетонитрил (68 : 32) буферный раствор (рН 3,2) : ацетонитрил (68 : 32)
Скорость потока 1,5 мл/мин 1,5 мл/мин 0,5 (1,5*) мл/мин
Температура колонки 25 С 40 С 40 С
Детектор УФ, 225 нм УФ, 240 нм УФ, 214 (240*) нм
Объем пробы 50 мкл 20 мкл 20 мкл
Время удерживания ~ 2,8 мин ~16,5 и 18 мин (R и S эпимеры) ~4,7 (~1,5*) мин
Раствори-тель вода вода : ацетонитрил (68 : 32) вода : ацетонитрил (68 : 32)

* данные параметры могут быть использованы для одновременного определения RF препаратов для ингаляций, содержащих будесонид и ФФ

Условия хроматографирования, использованные при определении RF препаратов для ингаляций, содержащих сальбутамол, будесонид и ФФ, приведены в табл. 4. Валидационные характеристкики данных методик и типичные хроматограммы представлены в диссертационной работе.

Статистическую обработку результатов проводили согласно ГФ XI.

Изучение аэродинамических характеристик аэрозолей для ингаляций дозированных, содержащих БДП

Первым этапом экспериментальной части работы стало получение и сравнение профилей аэродинамического распределения БДП в различных аэрозолях с использованием стандартных насадок, входящих в комплект препарата. Полученные данные представлены на рис. 4 и в табл. 5.

Рисунок 4. Профили аэродинамического распределения частиц БДП различных аэрозолей дозировкой 250 мкг/доза, обычные насадки

Полученные данные показывают существенную разницу между RF препаратов дженериков и препарата фирмы-инноватора («Бекотид»). Причем аэродинамические характеристики оригинального препарата не выглядят в данном случае оптимальными, хотя и обеспечивают достаточную эффективность препарата, подтвержденную многочисленными клиническими исследованиями. Первый отечественный аэрозоль БДП («Беклоспир») обладает наименьшей из всех исследованных препаратов RF, но при этом он удовлетворяет требованиям, заложенным в утвержденной нормативной документации на оригинальный препарат. Несколько лучшие аэродинамические показатели имеет препарат «Кленил». Особенное внимание обращают на себя результаты, полученные для препарата «Беклазон Эко». Превышение RF более чем в 2 раза по сравнению с остальными препаратами, помимо явно положительных эффектов (в первую очередь это возможность снижения общей суточной дозы кортикостероидов), может иметь и отрицательные последствия для пациента при замене препарата.

Считаем, что при разработке спецификаций препаратов по показателю «Респирабельная фракция», целесообразно не ограничиваться только нижней границей нормы, но также нормировать и верхнее значение.

Таблица 5

Распределение частиц БДП (в мкг, n=3) по уровням импактора в различных аэрозолях дозировкой 250 мкг/доза, обычные насадки

Уровень Dae, мкм Бекотид Кленил Беклазон Эко Беклоспир
M 10,0 57,35 80,58 47,40 55,48
0 9,0 4,05 5,65 2,83 2,10
1 5,8 3,50 4,23 0,93 0,70
2 4,7 6,25 5,20 1,33 1,03
3 3,3 15,66 13,10 7,68 5,03
4 2,1 17,38 12,40 23,80 11,13
5 1,1 15,15 11,93 37,50 13,65
6 0,65 4,35 2,58 15,30 5,18
7 0,43 1,93 1,15 6,45 2,33
Фильтр 0,2 1,88 1,50 7,93 4,70
RF, мкг 56,35 42,66 98,66 42,02
RF, % 22,54 17,06 39,46 16,80

Вторым этапом работы стало изучение профилей распределения БДП в различных дозировках одного препарата. Исследование было проведено на примере отечественного препарата «Беклоспир». Полученные данные показали, что отличия RF различных дозировок одного препарата несущественны. Для дозировки 250 мкг наблюдали незначительное смещение профиля в сторону частиц более крупного аэродинамического диаметра, но при этом общая разница незначительна и составляет 1-2 %.

На следующем этапе изучали влияние насадок на профиль распределения. Известна способность спейсеров увеличивать доставляемость активного вещества в легкие. Это достигается, во-первых, за счет частичного испарения капель пропеллента и, во-вторых, за счет уменьшения скорости потока. Препарат «Кленил» представлен на рынке двумя модификациями – «Кленил», со стандартной насадкой, и «Кленил-Джет», в комплект которого входит спейсер («джет-система»). На рис. 5 представлены RF для обеих модификаций. Использование «джет-системы» с препаратом, для которого данная система и была создана, позволило в экспериментальных условиях увеличить RF почти на 5 %.

Аналогично двумя модификациями представлен препарат «Беклазон Эко». Усовершенствованный вариант препарата предлагается под торговым названием «Беклазон Эко Легкое Дыхание» и снабжается системой активации с помощью вдоха и спейсером малого объема («оптимизатором»). При этом основной функцией системы «легкое дыхание» является улучшение техники ингаляции и повышение удобства приема препарата пациентом. Нами не выявлено влияния системы «легкое дыхание» на RF испытуемого препарата. Следует отметить, как было показано ранее, RF данного ЛС значительно выше, чем у других препаратов.

Рисунок 5. Фрагменты профилей аэродинамического распределения частиц БДП препаратов «Кленил» и «Кленил-джет», соответствующие RF

Задачей следующего этапа исследований была оценка влияния спейсеров на аэродинамические характеристики отечественного аэрозоля «Беклоспир». Использование спейсеров в данном случае дало показательные результаты, полученные значения RF исследуемого препарата превосходят показатели, полученные для всех изученных нами ранее препаратов, в том числе и показатели препарата «Беклазон Эко». Как видно из полученных данных (рис. 6), «джет-система» и «оптимизатор» в несколько раз увеличивают аэродинамическую эффективность препарата «Беклоспир». Считаем, что невысокие значения, полученные при использовании стандартной насадки, можно объяснить нерациональным выбором клапанно-распылительной системы. Подобное влияние обязательно должно учитываться и производителем, и врачом, и пациентом при использовании препаратов. В настоящий момент фирма планирует исследования 6 различных систем для выбора оптимальной.

Сводные данные о полученных значениях RF аэрозолей, содержащих в качестве действующего вещества БДП, иллюстрирующие широкую вариабельность данного параметра, представлены на рис. 7.

Рисунок 6. RF препарата «Беклоспир» с обычной насадкой, с «джет» системой и с «оптимизатором»

Рисунок 7. RF аэрозолей для ингаляций дозированных, содержащих БДП, различных производителей и модификаций

Изучение аэродинамических характеристик аэрозолей для ингаляций дозированных, содержащих сальбутамол или сальбутамола сульфат

В ходе исследований выявлена существенная разница между RF препаратов отечественного и зарубежного производства (рис. 8, табл. 6).

Рисунок 8. Фрагменты профилей аэродинамического распределения частиц сальбутамола различных аэрозолей, обычные насадки

Таблица 6

Распределение частиц сальбутамола (в мкг, n=3) по уровням импактора в различных аэрозолях, обычные насадки

Уровень Dae, мкм Вентолин Саламол Эко ЗАО «Алтай-витамины» ОАО «МХФП»
M 10,0 42,59 42,39 45,46 48,67
0 9,0 2,54 2,02 2,09 1,85
1 5,8 2,08 2,02 1,70 2,14
2 4,7 3,64 3,18 1,16 1,56
3 3,3 13,04 13,00 6,26 4,47
4 2,1 18,57 16,20 9,98 9,54
5 1,1 8,54 8,02 6,29 4,45
6 0,65 0,72 0,74 0,81 1,97
7 0,43 0,46 0,46 0,49 0,49
Фильтр 0,2 0,45 0,53 0,43 0,50
RF, мкг 44,51 41,14 24,50 21,99
RF, % 44,51 41,14 24,50 21,99

Аэрозоль производства ОАО «Мосхимфармпрепараты им. Семашко» обладает наименьшей RF из всех исследованных препаратов. При этом он удовлетворяет требованиям, заложенным в утвержденной нормативной документации на оригинальный препарат, но значение RF находится близко к нижней границе нормы. Несколько лучшие аэродинамические показатели имеет аэрозоль производства ЗАО «Алтайвитамины». Наибольшую эффективность in vitro показал в данном случае препарат «Вентолин» фирмы-инноватора, близкие к нему результаты наблюдаются у препарата «Саламол Эко».

Препарат «Саламол Эко», также как и «Беклазон Эко», предлагается потребителю в сочетании с системой «легкое дыхание». Полученные данные подтвердили ранее сделанный вывод об отсутствии значимого влияния системы «легкое дыхание» на RF препарата (43,2 %).

Также было изучено влияние спейсеров на аэродинамические характеристики отечественных аэрозолей сальбутамола. Подтверждено, что использование «оптимизатора» способно значительно улучшить аэродинамические характеристики изученных аэрозолей для ингаляций (зафиксировано увеличение RF в 1,5 раза). Кроме того, можно предположить, как и в случае с исследованием аэрозолей БДП, что низкие показатели при использовании стандартных насадок обусловлены, прежде всего, характеристиками клапанно-распылительной системы.

Интересным выглядит сравнение профилей аэродинамического распределения аэрозолей для ингаляций, содержащих сальбутамол и БДП, одного производителя. На рис. 9 показано сравнение препаратов «Беклазон Эко» и «Саламол Эко». Как и следовало ожидать, сальбутамол представлен в виде фракции частиц более крупного аэродинамического диаметра.

Рисунок 9. Профили аэродинамического распределения действующих веществ препаратов «Беклазон Эко» и «Саламол Эко»

Сводные данные о полученных значениях RF аэрозолей, содержащих в качестве действующего вещества сальбутамол, иллюстрирующие широкую вариабельность данного параметра, представлены на рис. 10.

Рисунок 10. RF аэрозолей для ингаляций дозированных, содержащих сальбутамол, различных производителей и модификаций.

Изучение аэродинамических характеристик порошков для ингаляций дозированных, содержащих будесонид

Исследовались порошки различных производителей. В отличие от аэрозолей, получены различные по форме кривой профили распределения (рис. 11). Связано это не только с тем, что частицы порошков для ингаляций могут отличаться друг от друга по физико-химическим свойствам, но и с особенностями конкретного лекарственного препарата: во-первых, препарат «Пульмикорт Турбухалер» не содержит вспомогательных веществ, а «Бенакорт» и «Будесонид» содержат носитель – лактозу; во-вторых, «Бенакорт» и «Пульмикорт Турбухалер» выпускаются в дозирующей упаковке, а «Будесонид» – в дозированном виде в капсулах; в-третьих, каждый из препаратов обладает собственным уникальным ингалятором и оригинальной формой насадки.

По сравнению с аэрозолями, полученные значения RF невысоки (не более 19 %, табл. 7). Но в данном случае это является скорее следствием условий эксперимента, чем показателем, который прямо характеризовал бы качество препарата, поскольку общим свойством всех порошковых ингаляторов является более высокое по сравнению с аэрозолями сопротивление воздушному потоку.

Рисунок 11. Профили аэродинамического распределения частиц будесонида различных порошков для ингаляций

Таблица 7

Значения RF различных поршков для ингаляций, содержащих будесонид

Препарат RF, %
Пульмикорт Турбухалер (AstraZeneca AB, Швеция) 11,29 ± 0,17
Бенакорт (ЗАО «Пульмомед», Россия) 16,96 ± 0,45
Будесонид (ОАО «Фармацевтическая фабрика Санкт-Петербурга», Россия) 18,27 ± 6,12

Примечание. Поскольку на протяжении всего исследования мы стремились получить данные для ингаляционных ЛС в сопоставимых условиях, то для анализа порошков для ингаляций было решено использовать унифицированную с аэрозолями скорость потока (30 л/мин). Однако, часто при испытании порошков для ингаляций используют более высокие скорости потока воздуха (до 100 л/мин); при этом каждый раз скорость подбирается индивидуально и зависит от сопротивления конкретного ингалятора. При этом определяется создаваемый насосом и регулятором воздушного потока градиент давления. Кроме того, аэродинамические характеристики отдельных ступеней каскадного импактора Андерсена откалиброваны для использования скорости потока воздуха 28,3 л/мин, поэтому при использовании иной скорости потока, возникла бы необходимость валидировать применение прибора.

Важным выводом является то, что, несмотря на различные формы профилей и относительно низкие для всех проанализированных препаратов результаты, рассчитанные RF отечественных препаратов не уступают RF оригинального препарата, что позволяет судить о наличии достаточной аэродинамической эффективности данных ЛС.

Препарат «Будесонид», производства ОАО «Фармацевтическая фабрика Санкт-Петербурга» находится в процессе разработки. Решается вопрос о том, капсулы какого размера (№ 3 или № 4) будут обладать более выгодными характеристиками. Как показали исследования (рис. 12), использование капсул большего размера позволяет увеличить RF (более чем на 3 %).

Рисунок 12. Профили аэродинамического распределения частиц будесонида препарата «Будесонид» (ОАО «Фармацевтическая фабрика Санкт-Петербурга», Россия) в капсулах различного размера

Считаем, что данное отличие связано с типом используемого ингалятора; а именно, при воздействии ингаляционного устройства на капсулу (перед ингаляцией капсула механически прокалывается), возможно, формируются комки и образуются стойкие конгломераты порошка. Однако, можно прогнозировать, что дальнейшее увеличение размера капсул пагубно скажется на характеристике препарата, т.к. больший размер будет препятствовать свободному движению капсулы в камере ингалятора, а удельная площадь отверстий будет при увеличении капсулы уменьшаться. Таким образом, при разработке капсулированных порошков для ингаляций показана необходимость изучения взаимосвязи размера используемых капсул и используемого ингаляционного устройства.

Изучение аэродинамических характеристик порошков для ингаляций дозированных, содержащих ФФ и комбинированного порошка

Заключительным этапом экспериментальной части работы стала оценка аэродинамических характеристик порошков для ингаляций, содержащих ФФ, а также получение данных для комбинированного препарата, содержащего будесонид и ФФ. В настоящий момент отечественное производство порошков для ингаляций с данными действующими веществами не налажено, нами были изучены только зарубежные препараты.

Результаты подтверждают ранее сделанный вывод о том, что формы кривых профилей распределения порошков для ингаляций могут значительно отличаться друг от друга и, судя по всему, в большей степени являются функцией комплексных характеристик устройства ингалятора (рис. 13).

Рисунок 13. Профили аэродинамического распределения частиц ФФ различных порошков для ингаляций.

Представляло интерес изучение профилей распределения действующих веществ в комбинированном препарате. Установлено, что профили распределения одних и тех же веществ в монопрепаратах и в комбинированных препаратах значительно отличаются друг от друга (рис. 14). При этом в комбинированном препарате наблюдаются одинаковые профили распределения двух действующих веществ (подтверждая значительную степень зависимости аэродинамических характеристик от используемого ингалятора) в то время как в монопрепартах профили распределения тех же самых веществ различны. Однако RF в данном случае отличаются друг от друга не столь существенно, что позволяет говорить о сопоставимой аэродинамической эффективности моно- и комбинированных препаратов, если рассматривать действующие вещества отдельно.

Рисунок 14. Профили аэродинамического распределения частиц будесонида и ФФ монопрепаратов «Пульмикорт Турбухалер», «Оксис Турбухалер» и комбинированного препарата «Симбикорт Турбухалер» (Astra Zeneca AВ, Швеция).

Разработка ОФС «Лекарственные формы для ингаляций» и «Аэродинамическое распределение мелкодисперсных частиц»

Проведенные экспериментальные исследования, анализ и обобщение показателей качества препаратов для ингаляций зарубежного и отечественного производства, изучение российской нормативно-правовой базы и положений монографий ведущих зарубежных фармакопей, нашли свое отражение при разработке проектов ОФС «Лекарственные формы для ингаляций» и «Аэродинамическое распределение мелкодисперсных частиц.

Проекты ОФС предлагают новый методический подход к стандартизации и обеспечению качества ингаляционных ЛФ с использованием прогрессивных инструментальных методов.

Проект ОФС «Лекарственные формы для ингаляций» разработан на основе современных требований, предъявляемых к препаратам для ингаляций с целью включения в ГФ XII издания.

За основу проекта ОФС взяты монографии Европейской (6.8), Британской (2007) и Американской фармакопей (30). Учтены материалы заседания EDQM (Страсбург, февраль 2009). Также были проанализированы и обобщены подходы к оценке качества лекарственных препаратов для ингаляций зарубежного и отечественного производства, зарегистрированных и находящихся в процессе регистрации на момент подготовки проекта ОФС, монографии фармакопей Белоруссии, Украины, Индии.

В проекте ОФС «Лекарственные формы для ингаляций» приведены определения, классификация ингаляционных ЛФ, изложены базовые принципы разработки, производства, критерии качества, влияющие на эффективность и безопасность, кратко описаны используемые типы дозирующих устройств и способы доставки ЛС в легкие.

В проекте ОФС «Лекарственные формы для ингаляций» впервые нашли отражение такие ЛФ как «Порошок для ингаляций дозированный», «Раствор (суспензия, эмульсия) для ингаляций». Приведено детальное описание аппаратуры, используемой при определении однородности дозирования (однородности доставляемой дозы).

Согласно проекту ОФС «Лекарственные формы для ингаляций», определение однородности дозирования (однородности доставляемой дозы) является обязательным для всех дозированных препаратов для ингаляций. В ГФ XI этот показатель оценивался косвенно, по средней массе дозы и отклонениям от нее. Необходимо особо подчеркнуть, что оценка однородности дозирования для ингаляторов, снабженных дозирующим устройством, должна производиться не только для доз из одной упаковки, но и для доз из различных упаковок. Показатель должен подтверждать равномерность распределения лекарственного вещества в начале, середине и в конце использования ингалятора. Для аэрозолей, содержимое которых представляет собой раствор, допускается производить оценку однородности дозирования расчетно-весовым методом, путем определения средней массы одной дозы и отклонений от средней массы.

Определение количества доз является обязательным для препаратов, снабженных дозирующим устройством. В сочетании с определением однородности дозирования, это делает определение массы содержимого баллона, массы дозы, равно как и процента выхода содержимого, нецелесообразным.

В проект ОФС «Лекарственные формы для ингаляций» не включен показатель «Размер частиц». Определение размера частиц, в значительной степени технологического параметра, не позволяет в достаточной мере судить об аэродинамических свойствах препарата, которые являются основным показателем эффективности при анализе in vitro. Вместо определения размера частиц впервые включен показатель «Респирабельная фракция».

В отдельную статью выделено описание приборов и методов оценки аэродинамического распределения мелкодисперсных частиц. Проект ОФС «Аэродинамическое распределение мелкодисперсных частиц» разработан на основе современных инструментальных методов, используемых при оценке аэродинами

 
Похожие работы:

«Мирович Вера Михайловна ФАРМАКОГНОСТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПРЕДСТАВИТЕЛЕЙ РОДОВ ORIGANUM L. И RHODODENDRON L. ФЛОРЫ ВОСТОЧНОЙ СИБИРИ 14.04.02 – ф армацевтическая химия, фармакогнозия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук Улан-Удэ - 2010 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Иркутский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и...»

«Нестерова Дилфия Фатыховна НАУЧНО-МЕТОДИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ОПТИМИЗАЦИИ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ АПТЕКИ МЕДИЦИНСКОЙ ОРГАНИЗАЦИИ (НА УРОВНЕ СТАЦИОНАРНОЙ ПОМОЩИ) специальность 14.04.03 – организация фармацевтического дела АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук Москва - 2013 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Башкирский государственный медицинский университет Министерства...»

«Валиева Екатерина Марсиловна Разработка подходов к оптимизации обеспечения детей фармацевтическими средствами, содержащими пробиотики 14.04.03 – Организация фармацевтического дела автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук Пермь – 2012 Диссертационная работа выполнена в ГБОУ ВПО Казанский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России Научный руководитель: Доктор фармацевтических наук, профессор Егорова Светлана...»

«Буланкин Денис Георгиевич ИССЛЕДОВАНИЕ ПО СТАНДАРТИЗАЦИИ И РАЗРАБОТКЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА ОСНОВЕ ЛИСТЬЕВ ГИНКГО ДВУЛОПАСТНОГО ( GINKGO BILOBA L.) 14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук Самара – 2011 Диссертационная работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Самарский государственный медицинский университет Министерства...»

«БАРИНСКАЯ Татьяна Оскаровна ХИМИКО-ТОКСИКОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ КИНЕТИКИ ЭТАНОЛА В КРОВИ, ВЫДЫХАЕМОМ ВОЗДУХЕ, СЛЮНЕ И МОЧЕ (К МЕДИЦИНСКОМУ ОСВИДЕТЕЛЬСТВОВАНИЮ НА СОСТОЯНИЕ ОПЬЯНЕНИЯ) 14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук Москва, 2011 Работа выполнена в ФГУ Российский центр судебно-медицинской экспертизы Министерства здравоохранения и социального развития РФ Научный руководитель:...»

«Заикин Кирилл Сергеевич МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ МОРФИНА И ТРАМАДОЛА В СУДЕБНО-ХИМИЧЕСКОМ АНАЛИЗЕ 14.04.02 - Фармацевтическая химия, фармакогнозия А в т о р е ф е р а т диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук Москва - 2010 Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская Медицинская Академия имени И.М.Сеченова Научные руководители: доктор фармацевтических наук, профессор, академик РАМН доктор фармацевтических наук, профессор Арзамасцев Александр Павлович...»

«Ростова Наталья Борисовна Обоснование организационно-фармацевтических подх о дов к оптимизации лекарственного обеспечения населения на основе рационально го испо льзовани я лека р ственных средств Специальность 14.04.03 – организация фармацевтического дела АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук Пермь 2011 Работа выполнена в ГОУ ВПО Пермская государственная...»

«Кирьякова Виктория Олеговна ФАРМАКОГНОСТИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ НЕКОТОРЫХ ВИДОВ РОДА URTICA, ПРОИЗРАСТАЮЩИХ НА ТЕРРИТОРИИ АЛТАЙСКОГО КРАЯ 14.04.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук Пермь – 2013 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Алтайский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской...»

«Клыш Екатерина Александровна РАЗРАБОТКА И СТАНДАРТИЗАЦИЯ КОМПЛЕКСНОГО РАСТИТЕЛЬНОГО СРЕДСТВА, РЕКОМЕНДУЕМОГО ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЙ МИКРОФЛОРЫ КИШЕЧНИКА 14.04.02 – ф армацевтическая химия, фармакогнозия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук Самара - 2011 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Башкирский государственный медицинский университет Федерального...»

«НГУЕН ТХИ НЬЫ КУИНЬ ИЗУЧЕНИЕ МИНЕРАЛЬНОГО СОСТАВА ЛЕКАРСТВЕННОГО РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ, СОДЕРЖАЩЕГО ЭФИРНЫЕ МАСЛА 14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук Москва - 2013 Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России Научный руководитель : доктор фармацевтических наук, доцент Гравель Ирина Валерьевна Официальные...»

«Елькина Ольга Викторовна ФАРМАКОГНОСТИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ ЛЬНЯНКИ ОБЫКНОВЕННОЙ, ПРОИЗРАСТАЮЩЕЙ В ПЕРМСКОМ КРАЕ Специальность 14.04.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук Пермь – 2012 Диссертационная работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Пермская государственная фармацевтическая академия Министерства здравоохранения и...»

«ЛИТВИНЕНКО МАРИЯ МАКСИМОВНА ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЛЕКАРСТВЕННОГО ОБЕСПЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ Специальность 14.04.03 – организация фармацевтического дела Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук Москва – 2013 Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации. Научный руководитель: доктор фармацевтических наук,...»

«Краснюк Иван Иванович Повышение биодоступности лекарственных форм с применением твердых дисперсий 14.04.01 – технология получения лекарств, 14.04.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозия. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук Москва – 2010 г. Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова. Научные консультанты: доктор фармацевтических наук, доктор медицинских наук, профессор Хабриев Рамил Усманович...»

«Тихонова Наталья Викторовна РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ТВЕРДЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ДИЛЕПТА 14.04.01 – технология получения лекарств АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук Москва – 2013 Диссертационная работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении Научно-исследовательском институте фармакологии имени В.В. Закусова Российской академии медицинских наук (ФГБУ НИИ фармакологии имени В.В. Закусова РАМН) Научный...»

«ПЯТИГОРСКАЯ Наталья Валерьевна ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДОЛОГИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ СОЗДАНИЯ СОВРЕМЕННЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕДПРИЯТИЙ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 14.04.01 – технология получения лекарств 14.04.03 – организация фармацевтического дела АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук Москва – 2011 г. Работа выполнена в ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова. Научные консультанты: Доктор фармацевтических...»

«Кабанова Татьяна Владимировна ПОЛУЧЕНИЕ И ИССЛЕДОВАНИЕ НОВЫХ ПОЛИМЕРНЫХ НОСИТЕЛЕЙ НА ОСНОВЕ ИНТЕРПОЛИМЕРНЫХ КОМПЛЕКСОВ С УЧАСТИЕМ РАЗЛИЧНЫХ ТИПОВ КАРБОПОЛА 14.04.01 – технология получения лекарств Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук Москва – 2010г. Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Казанский государственный медицинский университет Федерального агентства по...»

«ДУДАРЕНКОВА Марина Рудольфовна РАЗРАБОТКА ОРГАНИЗАЦИОННО-ЭКОНОМИЧЕСКИХ ПОДХОДОВ К АПТЕЧНОМУ ИЗГОТОВЛЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ НА ТЕРРИТОРИАЛЬНОМ УРОВНЕ (НА ПРИМЕРЕ ОРЕНБУРГСКОЙ ОБЛАСТИ) 14.04.03 организация фармацевтического дела Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук Научный руководитель: кандидат фармацевтических наук, доцент ГЛАДУНОВА Елена Павловна Пермь - 2011 Работа выполнена в ГБОУ ВПО Самарский государственный...»

«Кроткова Ольга Александровна СРАВНИТЕЛЬНОЕ ФАРМАКОГНОСТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ДОЛГОВЕГЕТИРУЮЩИХ ВИДОВ РОДА EUPHRASIA L. ФЛОРЫ ПЕРМСКОГО КРАЯ 14.04.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук Пермь 2012 Диссертационная работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Пермская государственная фармацевтическая академия Министерства...»

«Шагалиева Наталья Рашидовна ИССЛЕДОВАНИЯ ПО РАЗРАБОТКЕ И СТАНДАРТИЗАЦИИ КОМБИНИРОВАННОГО АНТИМИКРОБНОГО И РЕГЕНЕРИРУЮЩЕГО ПРЕПАРАТА НА ОСНОВЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ 14.04.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук Самара – 2012 Диссертационная работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Самарский государственный...»

«ВОСТРИКОВА ТАТЬЯНА ВЛАДИМИРОВНА ОРГАНИЗАЦИОННО-МЕТОДИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ОПТИМИЗАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННОГО ОБЕСПЕЧЕНИЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ЙОДОДЕФИЦИТНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ НА РЕГИОНАЛЬНОМ УРОВНЕ Специальность 14.04.03. – организация фармацевтического дела АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук Пермь – 2011 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Алтайский государственный медицинский...»








 
2014 www.avtoreferat.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты диссертаций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.